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              四川新綠色藥業科技發展有限公司

              祝賀!董事局主席周厚成署名論文榮登《中國實驗方劑學雜志》封面

              閱讀次數: 發布時間:2024/02/21

              祝賀!董事局主席周厚成署名論文榮登《中國實驗方劑學雜志》封面

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              2023年12月,由四川新綠色藥業科技發展有限公司董事局主席周厚成聯合中國工程院院士陳士林研究團隊、西南民族大學研究團隊等共同撰寫的論文《中藥配方顆粒發展現狀及企業生存策略探討》被遴選為北大中文核心期刊——《中國實驗方劑學雜志》封面文章。

              據悉,《中國實驗方劑學雜志》由中華人民共和國國家中醫藥管理局主管、中國中醫科學院中藥研究所和中華中醫藥學會主辦,是一本以方劑學和中藥炮制學研究為特色,藥學及臨床實驗研究為基礎,覆蓋中醫學理法方藥的綜合性學術期刊,交流與報道中醫藥的最新研究成果與最新進展。

               

              以下為論文原文:

               

              中藥配方顆粒發展現狀及企業生存策略探討

              王濤1, 劉書琪1, 黎耀宏2, 楊正明1, 閻新佳1, 周厚成3, 李文兵1*, 陳士林4*

              1.西南民族大學 青藏高原民族藥用資源保護與利用國家民委重點實驗室,四川省羌彝藥用資源保護與利用技術工程實驗室,成都 610225;2.畢節市第三人民醫院,貴州 畢節 551700;3.四川新綠色藥業科技發展有限公司,四川 彭州 610031;4.成都中醫藥大學,成都 611137)

              [摘要]  中藥配方顆粒作為傳統飲片的重要補充形式,具有免煎易服、攜帶方便、便于調劑等優點,極大提高了中醫藥應急服務能力,更符合人們的現代生活需求。隨著中藥配方顆粒結束試點,市場全面放開,競爭加劇,且處于新標準、舊標準切換使用的過渡期,存在品種不足、規格變換和質量差異等問題,生產企業面臨新的機遇和挑戰?;诖?,筆者擬通過系統梳理中藥配方顆粒試點以來的政策法規、企業布局、標準制定等內容,并針對“后試點”階段存在的問題,從企業生存和發展角度出發,建議企業應建立中藥配方顆粒全產業鏈質量管控體系,降低過程成本,增加企業競爭力;進一步加大科研投入,攻克疑難品種關鍵技術問題,積極有序推進國家標準研究,保證臨床配方品種完整;建立健全配方顆粒療效評價機制,構建中藥配方顆粒和中藥飲片間的一致性評價體系。政府部門應加強引導,充分調動科研機構、企業、醫院等單位的積極性,探索建立“政-產-學-研-用”模式,推動中藥配方顆粒行業平穩有序發展。

              [關鍵詞]  中藥配方顆粒;政策法規;企業布局;標準制定;療效評價;風險評估;生存策略

              中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、濃縮、干燥、制粒、定量分裝而成,具有免煎易服、攜帶方便、便于調劑等優點,既能滿足中醫臨床辨證論治、隨證加減,又有利于醫院智能藥房建設。中藥配方顆粒作為中藥現代化的創新產物,除醫院臨床使用外,近年來,也在突發公共衛生事件和自然災害等救援一線中廣泛應用,可在一定程度上緩解災區缺醫少藥的局面,提高了中醫藥應急服務能力。隨著中藥配方顆粒在實際診療中的應用愈加廣泛,其在中醫藥領域所占比重日益增加。2021年《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》(以下簡稱《公告》)的發布,中藥配方顆粒進入“后試點”階段?,F有中藥配方顆粒的研究多立足于政策探討、標準制定、質量分析、一致性評價等,從生產企業視角分析中藥配方顆粒企業生存策略的文獻鮮有報道,因此,筆者擬系統回顧與梳理中藥配方顆粒試點以來的政策法規、企業布局、標準統一等情況,探討“后試點”階段生產企業即將面臨的機遇與挑戰,并對中藥配方顆粒存在的問題提出解決思路或對策,以期為其健康發展提供有益參考。

               

              1  中藥配方顆粒發展歷程

              中藥配方顆粒又稱免煎顆粒、免煎飲片等,其研究始于20世紀20年代至20世紀90年代“中藥作單味提取嘗試”“單味中藥飲片濃縮顆粒研制”等雛形階段。2001年,國家藥品監督管理局正式定名“中藥配方顆?!?,納入中藥飲片管理范疇,并相繼批準6家試點生產企業,中藥配方顆粒研究正式進入試點階段。此后20年間,中藥配方顆粒歷經嚴管、逐步放開等階段,直至2021年《公告》頒布,全面放開對各級企業生產中藥配方顆粒的限制,這也標志著我國20年來的中藥配方顆粒試點工作結束,進入“后試點”階段。

              1.1 政策發展歷程    政策方面,由于中藥材種植、藥品質量監管、藥品流通、藥品價格等分別涉及不同管理部門,我國中藥產業存在“分階段-分別管”的特殊性,中藥配方顆粒行業尚未形成全過程的管理監督體系。自中藥配方顆粒試點以來,國家政策多以規范性文件為主,相關行政監管法規和行業發展配套制度較少,詳見表1。2021年起,各地陸續出臺中藥配方顆粒行業發展配套制度,完善行業市場準入門檻、行業監管政策等方面細則,以應對中藥配方顆粒行業發展的新局面。

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              1.2 生產企業現狀    自2001年《中藥配方顆粒管理暫行規定》的頒布至2004年間,國家藥品監督管理局相繼批準了6家試點企業[廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業有限公司、北京康仁堂藥業有限責任公司、華潤三九醫藥股份有限公司、四川新綠色藥業科技發展有限公司、培力(南寧)藥業有限公司,以下依次簡稱為一方、天江、康仁堂、三九、新綠色、培力]。至2015年《管理辦法》頒布,期間未再批準其他試點企業。由于中藥配方顆粒行業準入限制,上述6家企業幾乎包攬了國內中藥配方顆粒市場,其中控股天江、一方2家國家級試點企業的中國中藥控股有限公司,為國內中藥配方顆粒行業龍頭企業,占有全國中藥配方顆粒市場50%以上份額;新綠色、康仁堂和三九則為中藥配方顆粒行業的第二梯隊,占全國中藥配方顆粒市場40%~50%份額;培力與其他非國家級中藥配方顆粒試點企業約占10%市場份額。這些企業在藥材原料、制備工藝、質量控制等方面布局充分,銷售終端的耕耘也更具深度和廣度,全產業體系較為完整,故所占市場份額巨大。

              2015年《管理辦法》頒布后,逐步放開對各省開展中藥配方顆粒試點的限制,多省相繼以科研項目、技改專項、試點研究等形式批準中藥配方顆粒試點企業,為打破原國家試點企業形成的行業壁壘提供了動力。截至2023年2月,除6家國家級試點企業及其控股或投資子公司外,據國家藥品監督管理局中藥配方顆粒備案信息公示數據顯示,已有54家中藥配方顆粒生產企業進行中藥配方顆粒品種備案,見表2。

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              2  標準制定情況

              2.1 國家標準制定歷程    自2001年中藥配方顆粒試點至2015年《管理辦法》征求意見的十多年間,中藥配方顆粒國家標準的制定皆處于探索階段,期間對中藥配方顆粒的研究僅局限在6家試點企業。由于各試點企業生產配方顆粒所采用的工藝路線、生產設備、原料質量等均存在一定差異,國家標準的制定和統一工作經過多年努力才逐步邁向正軌。國家標準統一歷程主要分為3個階段。

              2.1.1 第1階段    6家試點企業為主體自主起草標準。但由于各試點企業之間原料藥、制備工藝、規格劃分等方面的問題,以及標準統一缺乏衡量標尺、企業間存在競爭、研發能力普遍不足等因素,致使標準統一困難。

              2.1.2 第2階段    在國家藥典委員會組織下,以藥檢部門為主體制定標準。藥檢部門以6家試點企業提供的中藥配方顆粒為樣品,作為中藥配方顆粒標準起草的主體,但同樣因各家企業生產工藝、設備等不一致,且缺乏合理的評價標準,難以有效評價不同廠家所產中藥配方顆粒的質量。

              2.1.3 第3階段    在國家藥典委員會領導下,以企業為研究主體制定標準。在中國中醫科學院陳士林團隊開展大量中藥飲片標準湯劑的基礎研究后,2016年國家藥典委員會發布《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求(征求意見稿)》的通知,詳細制定了單味中藥“標準湯劑”技術要求,并以其為基準物質,對中藥配方顆粒制備工藝、質量標準等進行合理評價,內容涵蓋了投料藥材道地性、提取工藝統一性及質量控制嚴謹性等方面。此外,企業可自主選擇起草品種,工藝參數設定等也可以自身標準為主,極大提高企業參與標準起草的積極性,至此中藥配方顆粒標準的統一問題基本得到解決。國家標準相繼出臺,科學規范并指導中藥配方顆粒生產工藝和質量控制等問題,對改善各地企業之間工藝不一、標準不同等問題起到了積極推動作用。

              2.2 國家標準制定情況   

              2.2.1 標準屬性情況    在270個國家標準(截至2023年2月,共頒布4批248個正式標準及尚處于公開征求意見階段的22個標準,共計270個)中,除靈芝(赤芝)配方顆粒(菌類)、地龍(參環毛蚓)配方顆粒(動物類)外,其他268個均為植物類藥(含植物藥炮制品79個),數量最多,占全部標準數量的99.26%;菌類及動物類各1個,各占全部標準數量的0.37%。將268個植物類(含炮制品)中藥配方顆粒標準按入藥部位分為根及根莖、果實、種子、全草、花、葉(含萼片)、皮、莖(含莖木、鱗莖)、地上部分九大類,其數量及占比情況見圖1。結果發現在268個植物藥中,入藥部位為根及根莖類的最多,占比35.82%;入藥部位為果實類數量次之,占比18.28%;其余各部位較少,占比均<10%。

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              2.2.2 企業申報標準情況    國家標準的正式落地得益于國家藥典委員會對中藥配方顆粒國家標準的形成機制進行大膽嘗試和探索,即以生產企業為主,主導中藥配方顆粒標準的起草;相關管理部門為輔,做好標準形成過程中的監督管理和審評工作。在國家藥典委員會頒布的270個國家標準中,6家試點企業是標準起草的主力軍,一方、天江、新綠色、三九、康仁堂負責起草的品種均在30個以上,其中一方和天江2家企業起草的國家標準數量分別為74、63個,共占全部標準的50.74%。其次為新綠色和三九,起草的國家標準數量均為38個,康仁堂起草國家標準35個,培力起草國家標準12個,其他企業共起草國家標準10個。6家試點企業主導起草的標準占全部品種的96.30%,見圖2,可見以企業為主導的國家標準形成機制能提高企業參與標準制定的積極性,對國家標準的形成具有一定推動作用。

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              2.2.3 標準當量比情況    270個國家標準品種的當量比情況詳見圖3,即當量比4.2±2.3,結合路露等統計的國家標準當量比4.1±2.4及5家主流中藥配方顆粒企業原當量比平均值發現,270個國家標準當量比遠小于各主流企業原當量比,該變化有利于保證兒童用藥等臨床小劑量處方調劑的準確性。

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              2.3 省級標準制定情況    國家標準的出臺能科學規范地指導中藥配方顆粒生產,但目前已出臺的國家標準品種數尚不能滿足臨床需求,需以省級標準配合作為過渡,并在一定期限內向國家標準轉化。目前各省已相繼制定關于中藥配方顆粒的管理實施細則,陸續開展省級標準發布與備案審查工作。截至2023年2月,各省、直轄市、自治區中藥配方顆粒標準共計7 000個以上(統計品種為已頒布實施或試行品種,不包括尚處公示期的品種),見圖4。從各地實施的中藥配方顆粒標準發布與備案審查情況來看,頒布地方標準數量多的地區可達300余項,如河北、上海、海南等;頒布標準數量少的地區也有100余項,如重慶、河南、內蒙古等。各地頒布中藥配方顆粒標準的形式和進程亦存在較大差異,如一些省份發布中藥配方顆粒標準的形式是成熟幾個頒布幾個;一些省份則是每批標準公示的品種數較多,但公示周期長,更新較慢。因此,圖4數據所呈現面貌具有一定時效性。

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              3  “后試點”階段中藥配方顆粒面臨的問題

              3.1 行業準入門檻名“降”實“升”    隨著中藥配方顆粒試點結束,市場需求增大,行業準入門檻變化。產品由批準文號管理改為審批備案,銷售終端由原先僅二級及以上中醫院可使用放寬至具有中醫執業的各級醫療機構均可使用,預示著中藥配方顆粒市場規模將出現極大增長。更重要的是中藥配方顆粒行業作為政策相對傾斜的子行業,不僅享受藥品加成,也不受兩票制與降低藥占比的影響,使得各地藥企爭向涌進,但行業準入門檻名謂“降低”實則“升高”。試點結束前,中藥配方顆粒尚無國家標準且行業監管相對寬松,企業在實際生產中原料藥材質量符合現行版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)規定的標準即可生產,利潤空間較大。隨著國家標準的頒布,現行標準對原料的要求普遍高于現行版《中國藥典》規定,還需完成如特征圖譜或指紋圖譜等各項專屬性研究和其他檢查項,企業在生產、研發和質檢等方面需投入更多人力、財力,導致生產成本增加。此外,國家標準指導下的中藥配方顆粒產品需對原材料溯源,要求企業上游供應鏈搭建充分,實現采購、生產、質控、銷售平臺一體化。隨著行業競爭加劇、生產成本增高及龍頭企業的壟斷,大部分企業在中藥配方顆粒價格不親民的情況下,盈利空間降低。若為保持盈利空間而上調中藥配方顆粒價格,勢必會影響患者在中藥飲片和中藥配方顆粒間的抉擇。

              3.2 品種難以滿足臨床配方    在結束試點之前,6家試點企業生產中藥配方顆粒品種600~700味(含炮制品),基本能保證臨床配方完整性。目前,國家標準連同公示期內品種共270個,除去不同基原、不同炮制品等實際涉及到品種數不足190種,在一定程度上影響了中藥配方顆粒的臨床調劑使用。據報道,目前中藥配方顆粒國家標準公布及備案品種不足,國家標準和省級標準產品匹配應用,處于執行舊標準和新標準的產品切換使用的過渡期,品種不足、規格變換和質量差異給處方調配帶來一定挑戰。究其原因,主要是一些疑難品種按照《技術要求》制定標準存在問題:①礦物藥、貝殼類藥物等主要成分為無機物,水提后出膏率極低,難以成型;②烏梢蛇、蘄蛇等動物藥經水提后主要成分為氨基酸、蛋白質等,缺乏專屬性質控指標,制成中藥配方顆粒后喪失原飲片的外觀性狀,難以有效控制成品質量;③川烏、附子等毒性品種涉及到臨床用藥安全性問題,制成中藥配方顆粒后缺乏安全性評價及毒性成分限量控制。此外,現階段各企業為保證其品種能正常銷售,需按要求在各省申報和備案,難以集中力量開展國家標準研究。

              3.3 安全性和有效性問題    中藥飲片炮制和復方配伍為中醫用藥兩大特色,可有效保障臨床用藥的安全和有效。中藥配方顆粒雖以符合炮制規范的中藥飲片為原料,但以單味中藥提取,缺乏復方“合煎”過程,自試點以來,其安全性和有效性一直是爭議的焦點。在安全性方面,部分品種水提取后,有毒有害物質可能會隨水煎液轉移富集,如燙水蛭(螞蟥)配方顆粒標準湯劑中砷的含量為同批飲片含量的2.8~12.5倍,提示其用藥安全性值得關注;在有效性方面,經過20年的試點,中藥配方顆粒積累了大量臨床數據,但由于缺乏規范的臨床評價,以及“單煎”與“合煎”的全面比較,基礎研究數據相對不足,尚未能厘清中藥飲片與中藥配方顆粒間整體差異的全貌。因此,針對兩者間的安全性和有效性研究依然任重道遠。


              4  中藥配方顆粒企業生存策略探討

              隨著中藥配方顆粒結束試點,生產企業迎來新的機遇和挑戰。一方面,市場放開預示著中藥配方顆粒市場規模將出現極大增長;另一方面,競爭對手增加,除原來6家試點企業及其控股或投資子公司外,現已有54家生產企業完成中藥配方顆粒品種備案,具有中藥配方顆粒生產資質。此外,隨著國家標準的出臺,中藥配方顆粒原料要求、檢測成本明顯增加,且隨時面臨監管部門的抽檢,上述都是企業發展需要面對的問題。

              4.1 建立全產業鏈質量管控體系,降低過程成本    中藥配方顆粒生產企業應加緊建立從原料藥種植、生產、調劑、營銷全產業鏈體系。在源頭上充分布局中藥種植,嚴格依托《藥用植物種植和采集質量管理規范(GACP)》進行種植基地建設,實現源頭可控。中段應在中藥飲片炮制、中藥配方顆粒生產上充分把關,嚴格把控質量的同時加強科研攻關力量,解決中藥配方顆粒制劑過程中標準不達標、品種覆蓋少等難點問題,健全規?;?、智能化的生產和調配體系。在對源頭、中游產業布局的同時,關注并完善終端銷售環節,健全產品流通渠道和營銷業務,盡可能拓寬客戶市場。實施全產業鏈布局,使各環節相互協調、相互依托,以減少生產成本,增加企業核心競爭力。

              4.2 積極有序推進國家標準研究,保證臨床配方品種完整    部分品種由于藥物固有屬性(礦物藥、貝殼類藥物、動物藥、毒性藥等)或臨床用藥習慣(研粉吞服或烊化兌服)等原因,按《技術要求》短期內難以通過審評成為國家標準,一定程度上影響了臨床配方。針對上述疑難品種,也有省份通過審評,率先發布省級標準,如廣東省以含水硫酸鈣(CaSO4·2H2O)為質控指標,發布了生石膏配方顆粒標準;山東省、貴州省及甘肅省等以甘氨酸、脯氨酸等為質控指標,發布了鱉甲配方顆粒標準。企業應加大對上述疑難品種的研究力度,解決此類品種制成中藥配方顆粒的關鍵技術問題,如對于含毒性成分的品種,開展系統物質基礎研究,闡明其從“藥材-飲片-標準湯劑-中藥配方顆?!钡亩?效成分量值傳遞關系,并在此基礎上建立合理可行的質控指標和限量,保證臨床用藥的安全性和有效性,積極有序推進國家標準研究,保證臨床配方品種完整。

              4.3 建立健全中藥配方顆粒臨床療效評價機制,保證安全和有效    中藥配方顆粒主管部門實行嚴格的質量監管時,可構建針對中藥配方顆粒的藥品監管數據庫,實現及時錄入信息、高效傳輸數據、實時可查詢等功能,將企業藥品抽檢不達標、行政處罰、不合格因素等進行信息化管理。企業內部構建形成自我約束、自我警戒的監管理念和內控標準,并利用大數據技術手段在監管部門和企業間搭建平臺,結合信息溯源系統,建立中藥配方顆粒藥品風險評估體系,以保證產品質量。企業可定期與中藥配方顆粒使用的終端醫院建立信息反饋機制,及時掌握臨床數據,保證中藥配方顆粒的臨床安全使用。

              目前,中藥配方顆粒與中藥飲片的一致性研究主要是指標成分含量考察和臨床療效評價,研究技術涉及液相色譜-質譜法(LC-MS)等。針對一致性問題,有條件的企業可適時組織建立中藥配方顆粒和中藥飲片間的一致性評價體系,成分研究時引入藥效成分組概念,明確研究方法和一致性可接受的評價標準。企業、科研院所、醫院等單位開展一致性評價時,應嚴格遵照生物等效標準、《藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)》等,得到更為充分詳實、全面客觀、權威可信的研究結果,并建立一致性評價數據庫,實現數據共享的同時,避免重復研究帶來的不必要浪費。此外,單味中藥配方顆粒得以廣泛發展原因之一是其可作為臨床用藥的補充和輔助,有研究也證明中藥復方顆粒劑較單味中藥配方顆粒而言,與傳統湯劑相似性更高,因此,研究時可選擇經典名方為對象,創新性考察其復方顆粒劑+單味中藥配方顆粒的協同治療效果。


              5  結語

              中藥配方顆粒作為中藥飲片的補充形式,有效彌補了傳統飲片在攜帶、調劑、使用等方面的缺點,極大地提高了中醫藥在公共衛生事件和自然災害中的應急服務能力。在“后試點”階段,針對中藥配方顆粒面臨的問題和挑戰,應積極探索建立“政-產-學-研-用”模式,即政府積極引導,如通過設立科研攻關專項、出臺利企惠民政策等引導各方力量積極參與,解決中藥配方顆粒行業關鍵技術等問題;生產企業應主動作為,投入經費和科研力量,建立健全中藥配方顆粒的全產業鏈質量管控體系,加快中藥配方顆粒的生產技術創新;科研院所、高校、醫院等發揮各自專業優勢,在疑難品種制備關鍵技術、質量評價和臨床療效評價等方面積極介入,共同推動中藥配方顆粒行業健康、快速發展。


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